医疗器械加速老化试验确定有效期的基本原理与方法_中科检测

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医疗器械加速老化试验确定有效期的基本原理与方法

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2021-12-30
来源：中科检测

　　新研究的医疗器械在上市之前，应确保在储存期(通常1至5年)内产品的质量方面，不得对安全性与有效性产生影响，新产品通常没有实时和储存周围环境条件下确定有效期的技术资料。

　　若根据实际贮存时间和实际环境贮存条件进行检测，则需要较长时间才能获得结果，为保证获得实时有效期结果，必须对医疗器械加速老化试验提供确定有效期的试验数据。

　　医疗器械设计人员如何准确地预测聚合物性能的变化，对实现医疗器械产业化具有十分重要的意义。很难建立聚合物材料退行性变的动态模型，事实上材料短时间内产生的变化或变性的单速率表达形式可能不能充分反映研究的产品或材料在较长有效期的实际情况。为了设计试验方案能准确模拟医疗器械时间相关的退行性变，有必要对材料的组成、结构、成品的用途、组装和灭菌过程的影响、失效模型机制和储存条件有深入的了解。

　　一个给定的聚合物具有以各种方式(晶体、玻璃、不定形等)组成的很多化学功能基团，并含有添加剂如抗氧化剂、无机充填剂、色素和加工助剂。所有这几个变量的总，结合产品使用与储存条件变量，决定了材料的化学性能的退行性变。值得庆幸的是，生产医疗器械的大部分都是采用常用的几种高分子材料，这些材料已经广泛使用并且都进行了良好的表征。

　　按照以碰撞理论为基础的阿列纽斯模型建立的加速老化简化实验方案，也称“10度原则”，可在中度温度范围内适用于良好表征的聚合物，试验结果可以在要求的准确度范围内。

　　医疗器械或材料的老化是指其性能可以随时间而发生的变化，尤其是与安全性和有效性方面的性能。加速老化是指将产品放置于比正常储存或使用环境更严格或恶劣的环境下，在较短的时间内测定器械或材料在正常使用条件下的发生变化的方法。

　　采用的主要原因是可以将医疗器械产品早日上市是实施加速老化实验合格测试合格的主要原因。主要目标是能够为病人与企业带来好处，使病人能够尽早使用这些最新的医疗器械，救死扶伤；企业能够提高销售额，而又不会带来任何风险。在国内，医疗器械加速老化试验技术虽然已经比较成熟了，但是这些技术在医疗器械产品中的应用还十分有限的。

　　美国FDA已经就接触眼镜、药物和生物制品等关于加速老化实验发表了指导文件，还没有加速老化试验的标准。对于加速老化，国内还没有确定医疗器械有效期的实验指导原则。国外许多医疗器械生产企业根据这些指导原则和文献建立自己的加速老化实验方法。

　　许多用于高分子材料医疗器械的加速老化实验技术是根据阿列纽斯反应速率函数的零级、一级和假一级化学反应估算的。这一函数是依据大量化学反应的研究结果，化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照下公式：r=dq/dt=Ae-Φ/kt式中：r反应进行的速率；A材料的常数(频率因子)；Φ表观活化能(eV)；k波次曼常数(0.8617X10-4eV/K)；T绝对温度。

　　公式经简化可以用10度原则表示如下：r=dq/dt=C2[T2-T1]/10应该指出的是10度原则提供了室温活化能小于0.7eV时一个保守的加速因子，由于指数效应，在量级上应该有一定的保守性。在某些情况下，通过采用其他5℃至20℃温度差改良的10度原则能够令老化模型与室温试验数据之间有较好的吻合。

　　10度原则在医疗器械有效期的确定时尽管具有一定的保守性，然而，医疗器械加速老化试验确定的有效期，需要在产品正常储存与使用条件下实时试验结果进一步验证。产品上市前在进行加速老化试验的同时应进行连续“室温”条件下的老化试验，并且室温老化试验时间要比产品实际使用时间要长，这一点是十分重要的，尤其是对于重要的医疗器械或器械部件的合格试验。

　　医疗器械产品的功能特性取决于原材料的特性，因为这类材料大多数是高分子材料，他们的性能和随时间变化引起的固有结构和构象的降解速率有关。这种降解主要是化学性的，有氧化链断裂、氧化水解、结晶度变化和受环境影响的其他因子的综合效应。

　　在加速老化时，都应该考虑任何因时间变化影响产品功能特性的因素。进行试验时的应急水平高于一般情况，无论是温度、湿度、辐射、温度周期变化、化学环境还是其他因素。应用这种物理学上适度的统计模型如10度原则加速老化条件下的结果和正常工作或储存条件的结果有很好的相关性。

　　无论采用何种医疗器械加速老化试验方案，在进行加速老化试验研究时都应考虑多种影响因素：

　　(1)在确立医疗器械加速老化试验方案时，选择的环境条件应代表在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品失效的条件。

　　(2)验证试验可以作为破坏试验的补充替代，验证试验要求在规定的时间点结束时进行试验，然后返回到老化环境中继续试验，然而这种方法只适用于当验证试验值的选择不会削弱检测的产品性能时。

　　(3)当使用的加速老化试验模型有一个非线形关系，即在某些温度下，而不是所有试验温度发生了多发性化学反应，二级或三级复合反应或自动催化反应。在这种情况下，增加温度会不利于恶化在工作或储存条件下的材料性能。在这样的情况下，应考虑在储存条件或正常使用条件下进行老化试验。

　　(4)如果可能，采用的加速老化试验，应在高应急条件较短的时间内进行，以便推导主要的失效模式。根据产品或产品部件主要的降解机理和应急知识，可以明显提高试验计划的效果，这些应急条件可以采用加强的环应急条件如温度、氧、化学物质或辐射。通常辐射是最好采用的应急条件，因为降解途径通常和加热或氧诱导的降解非常类似。

　　在开始正式实验前用100kGy(10Mrd)或更高剂量辐射产品，可以发现产品老化的根本，并且有目标的进行试验设计。对于上市的产品，了解产品可能老化失效的模式，可以通过调查研究顾客的抱怨文件中取得线索。

　　(5)所有试验单位应包括构成产品的相同成分和部件，采用常规生产相同的过程、方法和程序生产的产品。另外，最终包装产品应进行一个标准的消毒周期，需要附加的消毒周期或几种不同的消毒方法结合使用可以代表更恶劣的常规生产情况。

　　2简化试验方案(10度原则)

　　对已进行了表征的高分子材料，加速老化试验的简化方法为：在试验时，按单一加速温度进行，并且采用的原则是化学反应速率每增加10℃随Q10因子的增大而加速。对于常用的医用高分子所选择的典型关系是Q10=2，也就是说在高于使用或储存温度时每增加10℃反应速度加倍。医疗器械加速老化试验确定有效期的简化试验方案，不可以代替复杂的加速老化试验方案。但是简化试验方案是和零级、一级阿列纽斯行为相同的。这种保守的关系在大部分已经确定的医用高分子材料中都是适用的。

　　采用简化10度原则设计加速老化试验的步骤如下：

　　(1)确定高分子配方中的成分，尤其是确定这些成分的质和量，所有的添加剂(例如，抗氧化剂)、填充剂和加工助剂。将这些成分的材料分别和综合分析，以确定降解的基本原理，选择试验方法准确评价降解的程度和对产品性能的影响。

　　(2)在以前的试验中，若不测定其他的反应速率系数，选择反应速率系数Q10=2。

　　(3)选择产品在正常使用和储存条件的环境温度(通常在20~25℃)。虽然能够选择其他合理的温度，但对大多数一次性使用医疗器械来说首选22℃。

　　(4)为了在最大程度上缩短试验时间，选择加速老化试验的温度尽可能高，但应该考虑以下限制条件：1)老化试验的温度不能超过材料的玻璃化温度(Tg)，熔融温度(Tm)，结晶形成温度(Tα)，或低于10℃热变形温度(THDT-10℃)。这个适用于上述温度高于大气温度的所有材料。2)选择的加速老化试验的温度应不超过60℃，根据本方法估算的准确度随着大气环境温度偏差的增大而减少。3)如果不涉及特殊的温度敏感性材料(如聚氯乙烯)，最适合的首选试验温度是50~60℃。在60℃，加速老化的时间关系是3.7周相当于1年在大气环境22℃(室温)的老化。

　　(5)对所选用的加速老化与大气环境温度，试验期限与有效期的关系如下：TIMETI=TIMERT/Q10(T1–TRT)/10这里T1=加速老化温度，TRT=室温(大气环境/使用/储存)，Q10=反应速率系数。以下是对这一公式应用的示例，如果试验温度是50℃，要求产品在22℃(即T1=50℃，TRT=22℃，Q10=2)大气环境的有效期相当于5年，则正确的计算如下：TIMETI=260weeks/2(50-22)10=260/22.8=260/6.96=37.5weeks也就是说，在5℃进行37.5周的加速老化时间等于在大气环境温度22℃，有效期5年(即7.5周/年)。

　　(6)在某些情况下产品的匹配部件的膨胀系数不同时会产生明显的应力和部件失效，温度需要进行高温(加速老化)和低温的周期变化，高温(加速老化)按以上第4步的描述选择温度，低温小于5℃。温度低时，试验时间不用累计至产品的最终有效期。

　　(7)对某些高分子结构，极端的湿度效应影响长期的性能。如果在试验设计中包括湿度，对于高湿度条件应采用相对湿度应大于85%，低湿度条件小于20%。

　　(8)在试验过程中应在一定的间隔时间取样品进行检测以测定产品开始出现失效的时间，但对试样来源是有困难的，不应经常抽样检查。

　　(9)选择特殊的性能进行评价，试验应能准确评价这些性能的任何变化。

　　(10)选择足够数量的样品进行试验，以便在每个试验间隔获得的结果进行有效的统计学分析。试验样品通一般是终产品，在一些特殊情况下，产品组件与特殊制备的试验样品也可满足要求。

　　(11)在大气环境(实时)老化试验中，采用和加速老化试验相同批次的产品/材料，老化试验采用同样的方式和时间间隔分组。另外，为了控制风险，大气环境老化产品应在试验过程中选择一定的间隔时间和在产品的最终有效期后进行测试。

　　(12)按照以上列出的步骤，提出书面试验方案，规定加速老化条件(温度、湿度、温度周期、时间)，时间框架，样品大小，每个时间间隔规定的试验项目。需要注意的是，因为多个试验组(加速老化、大气环境和对照组)和多个试验时间间隔，以及试验样品较多，应对资源进行合理计划，以保证老化试验箱有足够的老化空间、大气环境储存、人员和测试设备。

　　(13)在适当的时间，从老化和对照组选择样品，对规定的项目进行检测。

　　(14)采用适当的统计学方法对产品的试验结果进行统计分析，计算均值、标准偏差、比较t-检验和F-检验，以确定产品达到设计规定的要求或在每个试验间隔和对照相比符合要求。

　　3结论

　　采用加速老化试验的简化试验方案可以为医疗器械生产企业获得新产品的关键性能和有效期数据的重要手段。用词方法得出的结果是保守的，即加速老化试验的有效期与实时老化相比，缩短了试验的时间。另外，由于热降解非实际发生的负面结果也会发生。应该注意的是，这一方案是假设所有材料按照零级和一级反应速率关系确定的，在整个研究的时间框架内反应物质的提供是保持恒定的。

　　当对降解反应化学充分了解可以获得更加可靠的结果，选择中等的老化温度可以使误差因素降到最小，充分了解一些对升高温度敏感的反应物质(如，抗氧化剂、自由基)。值得注意的是在整个试验时间框架内反应速率是变化的，在一些情况下，建议采用多个试验温度或其他加速老化试验方法。当产品采用以前没有进行表征的材料时，建议也应该采用其他的方法。如果没有获得实时/大气环境试验结果，采用任何加速老化试验方法都是有风险的。无论如何，设计的试验方法提供的数据应该符合产品的标准要求。

　　以上就是关于医疗器械加速老化试验确定有效期的基本原理与方法的介绍，希望对大家有所帮助。

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